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免疫系統的司令塔:樹突細胞

不同的免疫細胞在免疫系統扮演的角色不同,發揮的功能也有差異。免疫細胞抗癌療法研究日新月異,本文內容主要簡介免疫系統中的司令塔:樹突細胞。 樹突細胞不直接攻擊病原體與癌細胞,而是將目標物特徵傳遞給其他免疫細胞(T細胞),讓它們發動攻擊。

文章轉載翻譯自:http://gan-mag.com/special/2040.html

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がんと免疫

2014 VOL.04

不同的免疫細胞在免疫系統扮演的角色不同,發揮的功能也有差異。免疫細胞抗癌療法研究日新月異,本文內容主要簡介免疫系統中的司令塔:樹突細胞。

樹突細胞不直接攻擊病原體與癌細胞,而是將目標物特徵傳遞給其他免疫細胞(T細胞),讓它們發動攻擊。

上一次, 我們介紹針對癌細胞具備多元攻擊手段的「γδT細胞」的特性和應用。 γδT細胞是直接攻擊癌細胞等異常細胞的T細胞(T淋巴球)的一種,如果用軍隊來比喻免疫系統的話,那T細胞(T淋巴球)即是軍隊裡的「士兵」。「γδT細胞抗癌療法」即是從病人血液中提取γδT細胞,並在體外增殖與活化增加攻擊力之後,再回輸自體,治療癌症。另一方面,本篇文章介紹的樹突細胞(DC;Dendritic Cell),無法像γδT細胞直接攻擊異物或癌細胞。相反的,它教導攻擊部隊,也就是所謂的士兵:免疫細胞(T細胞)辨識癌細胞特徵。樹突細胞是是啟動攻勢的「司令塔」。

1973年,美國拉爾夫·斯坦曼博士發現樹突細胞。樹突細胞是血液中白血球的亞型, 從骨髓中未成熟的前驅細胞分化產生。樹突細胞順著血液流動,遍佈體內每個組織和器官。樹突細胞最大的特點是「抗原呈現能力」,即是教導T細胞辦識癌細胞的特殊抗原。 抗原是癌細胞等異常細胞的細胞表面之標記。樹突細胞吞噬死掉的的癌細胞和虛弱癌細胞碎片,並將捕獲的癌物質在細胞內溶解之後, 獲得的癌抗原與MHC結合,呈現於樹突細胞表面。樹突細胞藉由抗原呈現,將癌細胞的特徵傳遞給隸屬攻擊部隊的T細胞,發布攻擊命令。 接到指令的T細胞,分化成細胞毒殺性T細胞(CTL;Cytotoxicity T Lymphocytes),啟動攻勢。

樹突細胞特別優異的抗原呈現能力,加速它的抗癌治療和臨床應用的研究。2010年FDA(美國食品和藥物管理局)批准,樹突細胞疫苗:Provenge(Provenge 是 Dendreon 公司的註冊商標。 通用名稱 Cypriewser-T)治療前列腺癌,在近幾年成為熱門的話題。

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樹突細胞分化和成熟大約需要79天的時間

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根據成熟度的差異,能力也有所轉變

一般情況下,從單核細胞分化, 成長為具有強大吞噬能力的未成熟樹突細胞需要5至7天時間。要在變得成熟樹突細胞,則再需要約兩天的時間。成熟的樹突細胞最大特徵是更強大的抗原呈現能力。

樹突細胞的發現

1868年,樹突細胞首次被發現,當時樹突細胞被稱為「朗格漢斯細胞/Langerhans cell」。1882年,具有吞噬與抗原呈現功能的吞噬細胞(Macrophage)被發現之後,這類細胞成為當時免疫系統研究的主軸。直到1973年,美國拉爾夫·斯坦曼(Ralph Marvin Steinman)博士發現樹突細胞比巨噬細胞擁有更強的抗原呈現能力之後,更積極的針對樹突細胞展開研究。 從發現至今38年後,2011年,斯坦曼博士因樹突細胞獲頒諾貝爾獎。

自然免疫(先天性免疫)和獲得免疫(後天性免疫)樹突細胞皆參與其中

生物體中免疫系統存在各式樣免疫反應,但大致上可分成兩個系統區塊。分別為1.發現侵入體內的病原體時,迅速反應啟動初步攻擊的的稱為「自然免疫反應;先天性免疫反應」。 2. 「獲得免疫反應;後天性免疫反應」:經自然免疫反應,抗原呈現細胞將補獲的病原體特徵(抗原),傳達給T細胞和B細胞等,讓它們專一性地攻擊消滅病原體。 具抗原呈現功能的細胞有巨噬細胞(Microphage)、B細胞、樹突細胞等。

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樹突細胞的抗原提呈能力應用癌治療

樹突細胞治療癌症研究, 多以多肽疫苗和樹突細胞疫苗為主。

多肽疫苗療法:人工製備癌細胞的標誌抗原;癌抗原多肽(CAP, Cancer Antigen Peptide), 經皮下注射進入體內,樹突細胞將捕捉到的癌抗原多肽呈現,教導細胞毒性T細胞辨識癌細胞, 攻擊癌細胞的療法。由於是把癌抗原多肽直接注射到體內的關係, 並不需在體外進行細胞加工或培養。

樹突細胞疫苗:從患者血液中分離單核球(Monocytes), 在體外分化為未成熟樹突細胞,再將之與癌抗原共同培養,未成熟樹突細胞捕獲抗原後,成熟成抗原呈現細胞,經皮下注射輸注。雖然細胞加工和培養管理需要時間和精力,但可以直接回輸呈現癌細胞抗原的成熟樹突細胞,提高樹突細胞成熟比例。

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樹突細胞疫苗製備,最理想的癌抗原多肽來源是手術切除的患者癌組織。 如果無法取得的話, 也可用人工做的癌抗原多肽替代。(參閱下表)

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最新!!提高療效的方法
在培養時加入唑來膦酸(Zoledronic acid)

細胞毒殺性T細胞誘導成效提高100倍

在調製樹突細胞疫苗時, 添加一種治療骨質疏鬆症和癌骨轉移的治療藥唑來膦酸(Zoledronic acid)的時候, 可提高樹突細胞抗原呈現的功能。根據研究, 與傳統的方法相比較, 細胞毒殺性T細胞誘導成效最高會增加100倍。

(J.Leukoc.Biol.83:742-754,2008年)

※專利出版物編號︰WO2006/006638。

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給予電力刺激加強細胞抗原攝取能力

到目前為止,樹突細胞攝取癌抗原多肽,只能依靠細胞本身的吞噬作用。電穿孔法(Electroporation)即透過電刺激,提高細胞膜上的孔徑,強迫性地讓多肽浸入細胞內的加工技術。輔以電穿孔法,提高樹突細胞細胞膜侵透性,進而提高數十倍的抗原多肽攝取能力。

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※ 兩種技術併用,預期獲得更高的效率。

治療前執行「免疫組織化學染色檢查」,選用適合自己的免疫治療

樹突細胞疫苗原理是將體外催熟的成熟樹突細胞注射癌症患者體內,教導細胞毒殺性T細胞(CTL)瞄準癌細胞特殊的抗原標誌,並進行攻擊的免疫療法。但是有些癌細胞為了逃避免疫細胞的攻擊,將自身抗原標誌掩蓋。在這種情況下,細胞毒殺性T細胞無法辨識癌細胞,也就不能得到預期的治療效果。 因此進行治療之前,首先必須透過「免疫組織化學染色檢查」,確認癌細胞表面是否有抗原與MHC Class I結合之結構物,以判定患者是否適合接受樹突細胞疫苗治療。如果沒有發現癌細胞表面抗原和MHC ClassⅠ結合的結構物, 癌症患者就不適用樹突細胞疫苗治療。但是患者可以選擇接受前文所提到的γδT細胞細胞療法, 不管癌細胞表面是否抗原,都達到期望療效的治療方法。 因此確實掌握癌細胞的類型和分子結構有助於選用適合患者本身的免疫細胞療法。

「免疫組織化學染色檢查」調查MHC Class Ⅰ抗原呈現狀況

免疫組織化學螢光染色檢查,方法概述如下:使用福馬林固定手術切除的癌組織,石蠟包埋後薄切片(通稱病理切片:通常會儲存在患者接受治療的醫院)。切片進行免疫螢光染色,只要病理切片含有我們要標記的多肽,即會發螢光。透過顯微鏡觀察和測量螢光強度,計算MHC Class Ⅰ與抗原結合的結構物表現量。主治醫師依檢查結果判讀,選擇病患合適的治療。

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※實際的治療, 除MHC表現外,醫療團隊還會考量其他各種因素,選擇治療方法。

圖象提供: 東京Central Pathology Laboratory有限公司

最新臨床研究 

最後,我們來看看樹突細胞的最新臨床研究。

 癌症中最令人敬畏的是胰腺癌的臨床研究。使用標準藥物吉西他濱和樹突細胞疫苗,αβT細胞療法治療組合搭配,針對無法進行切除手術的末期胰腺癌患者進行治療,採用超聲內視鏡找尋癌灶,將樹突細胞直接輸注到病灶部位。

一般,樹突細胞疫苗以體外培養的方式,誘導它呈現特定的癌抗原。然而末期胰腺癌患者,無法經手術切除癌癥,也因此無法獲取癌組織與樹突細胞體外培養,使樹突細胞呈現癌抗原。因此,此研究中,研究團隊採取吞噬能力高的未成熟樹突細胞,使用直接注射進病灶。同時因吉西他濱藥物治療,死亡或衰弱的癌細胞讓輸注於病灶的未成熟樹突細胞有效地攝取癌抗原並對T細胞發出攻擊命令。通過治療讓腫瘤縮小,進而患者可以接受外科手術切除腫瘤。

此外,接受治療後病人的血液中,針對切除之後的胰腺癌組織有免疫反應的CTL數量明顯增加。

樹突細胞疫苗治療與其他治療方法結合是理所當然的,相輔相成達到一加一大於二的成效。依據每個病患的病情,選擇合適的免疫細胞療法,是目前免疫細胞治療研究與開發的方向。

樹突細胞疫苗治療胰腺癌臨床研究

針對不能接受切除手術的胰腺癌末期患者,事先注射吉西他濱化療藥,三天後,內視鏡輔助,透過胃壁的超音波圖像,確認胰腺癌位置。沿著內視鏡的鉗子管道,使用細穿刺針將未成熟樹突細胞直接注射到胰腺。同時執行 αβ T細胞療法,重複6次,為1個療程。參與這臨床研究的五位受試者中, 三位受試者療效明顯。

症例数=5(男性=1、女性=4,年齢40〜60歳)

對胰腺癌結合藥物和免疫細胞療法的病例

對胰腺癌結合吉西他濱(Gemcitabine)和免疫細胞療法的病例(40歲左右的婦女),名古屋大學醫學系附屬醫院光學醫療診所,在廣岡芳樹(Yoshiki Hirooka)副教授的領導下執行。CT圖顯示,在胰腺內形成的癌症,第3次的細胞注射後,腫瘤的直徑縮小到40%。第16次的注射後,腫瘤已縮小高達1釐米。當腫瘤確定可以透過手術切除時,手術切除。 患者生存期,較常規標準療法(中央值300〜400天)增加兩倍,約762天。

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MHC 分子

MHC 是位於細胞表面的醣蛋白分子,負責將細胞內的各種多肽(蛋白質碎片)作為抗原,像托盤一樣將多肽呈現在細胞表面。MHC分子的類型分為2種。 樹突細胞兩者皆有,其中MHC ClassⅠ主要將抗原呈現給CD8陽性毒殺型T細胞 (CTL 前驅細胞)、MHC Class II分子則是呈現給負責活化CTL前驅細胞的CD4陽性輔助性T細胞。

癌組織保存起來以便將來治療時使用「自體腫瘤組織標本庫」

每個病患的癌組織都是特別的,都持有不同的特徵(抗原)。腫瘤資訊越詳盡, 主治醫師即可選擇更合適的治療方案。病患個人的癌組織中隱藏了非常豐富的腫瘤資訊。 但在當前, 手術切除後的癌組織, 除了應用在病理診斷上,多餘的組織都被丟棄。如果部分癌組織以極低溫保存,供作未來醫療上的應用。這項服務就是所謂的「自體腫瘤組織標本庫」。當病患癌症不幸復發時,所儲備的癌組織即可被應用在前文所介紹的樹突細胞疫苗療法。 此外,腫瘤標本還可以應用在癌細胞遺傳資訊的分析,抗癌藥劑的療效評估以及藥物副作用評估等方面。隨著醫學研究持續的進步,所儲備的腫瘤標本在個人化醫學所扮演的角色將越來越重要。

目錄

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