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令人注目的新星 「NK細胞」免疫療法

「免疫細胞」種類繁複,功能也有所差異。免疫細胞當中的自然殺手細胞(NK, Natural Killer Cells)具備殺傷癌細胞的能力。因此NK細胞應用於癌症治療之臨床研究,正緊鑼密鼓地進行中。為徹底了解「NK細胞療法」的有效性和安全性,實際採訪九州大學先進醫療創新中心,參與臨床研究的的高石繁教授和飯野忠史教授。

文章轉載翻譯自:http://gan-mag.com/special/2885.html

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がんと免疫

免疫療法で新たに注目される「NK細胞」                            

令人的新NK細胞」免疫療法

 2015 VOL.06

「免疫細胞」種類繁複,功能也有所差異。免疫細胞當中的自然殺手細胞(NK, Natural Killer Cells)具備殺傷癌細胞的能力。因此NK細胞應用於癌症治療之臨床研究,正緊鑼密鼓地進行中。為徹底了解「NK細胞療法」的有效性和安全性,實際採訪九州大學先進醫療創新中心,參與臨床研究的的高石繁教授和飯野忠史教授。

獲得的第一手資料,編撰如下:

がん細胞やウイルス感染細胞を単独で、いち早く攻撃、殺傷する

NK細胞自主性地即刻性地殺滅癌細胞和受感染的細胞

我們時時刻刻處於細菌和病毒等病原體充斥的環境,每天都有許多正常細胞發生異常。籠罩在這些危險的威脅之下,我們依舊身強體壯的最主要原因,就是我們擁有24小時不休息的免疫系統,作為我們的保護傘,讓我們免受病原體的威脅。免疫系統的核心成員,就是被統稱為「免疫細胞」的細胞群體。

如下表所示,血液中各司其職的免疫細胞(白血球)通力合作,防禦病原攻擊,維持我們的身體正常運作。前文介紹了γδT細胞和樹突細胞, 這一次我們將介紹負責發現病原體和發動第一波攻擊,被稱為「天生殺手」的「自然殺手細胞(NK, Natural Killer Cells)」。

九州大學先進醫療創新中心的高石繁教授提到:『NK細胞與T細胞的形狀相似,難以區分。相較於T細胞,NK細胞比較晚被人們發現,雖然NK細胞的功能與定位尚未全盤了解,但是明確已知NK細胞具備殺死癌細胞的能力。』

毒殺型T細胞,雖然攻擊力高,但是需要從樹突細胞接受指令,才能發動攻擊。另一方面,NK細胞總是在體內巡邏,發現癌細胞和被病毒感染的細胞等異常細胞,不需接受指令,即時地自主地殺滅異常細胞。受感染細胞、癌細胞等異常細胞的細胞表面,MHC Class I表現異常。受環境壓力緊迫的細胞,它的表面會表現「MIC A/B」分子。NK細胞攻擊撲殺上述MHC Class I表現異常的細胞以及表現「MIC A/B」分子的細胞。這便是NK細胞被稱為「天生的(Natural)殺手(Killer)」理由。

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飯野忠史教授表示:『行使先天性免疫反應的NK細胞,與後天性免疫反應的要角T細胞相比,一度被認為是原始的,功能單一的細胞。但近年來,隨著研究深入,學者發現自然殺手細胞具有複雜調控機制和精密的功能。以懷孕婦女為例, 在母親子宮的胎兒對於媽媽來說是屬於『異體』,但NK細胞並不會攻擊胎兒,因為它受到複雜的機制調節。』

NK細胞與T細胞滅癌的差別

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毒殺型T細胞和輔助型T細胞這樣的T細胞從樹突細胞端收到抗原訊息(癌細胞標記)後,才具有識別和攻擊癌細胞的能力。但在體內自由巡邏的NK細胞不需任何指令,當發現癌細胞,即可馬上發動攻擊。                                                               

欄①                                                                              

1975 年發現了NK細胞

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增殖中的NK細胞

佔白血球比例30%的淋巴球當中,70〜80%是T細胞,5〜10%是B細胞。其餘的淋巴細胞是什麼類型?過去曾有很長一段時間遲遲未能解惑。NK細胞在1975年被發現。當時的日本山形大學前任校長 仙道富士郎先生和當時的美國匹茲堡大學癌症研究所教授Mr. Ronald Habaman,從他們各自的研究中, 發現有一群細胞,在免疫系統監控到癌細胞及病原體的初期,就開始進行攻擊。這群細胞就是我們現在所熟知的自然殺手細胞(NK細胞)。 除了T細胞和B細胞外,剩餘未知的淋巴球中, 15〜20%是NK細胞,1%以下是NKT細胞,雖然尚未明確了解全部的淋巴球類型,但隨著研究的進展,我們將會獲得解答。

先天性免疫 vs 後天性免疫

關鍵字 「先天性免疫(非專一性免疫)/後天性免疫(適應性免疫)」    

人體的免疫系統大致分為先天性免疫後天性免疫。 盡早發現入侵的致病性微生物,並在初期就啟動攻擊微生物的免疫反應稱為先天性免疫反應。參與作用的細胞包括嗜中性球、巨噬細胞、自然殺手細胞和樹突細胞等。這些免疫細胞在攻擊過程中、從微生物碎片中獲得的微生物抗原資訊抗原傳遞給其他免疫細胞,啟動後天性免疫反應。這些細胞中擁有最強抗原呈現能力的即是樹突細胞,樹突細胞將抗原呈現給T細胞,收到訊息的T細胞開始活化,大量繁殖為強而有力的的毒殺型T細胞,針對表面有抗原的微生物進行攻擊。同時B細胞會大量生產並釋放專一性的抗體與微生物抗原結合,削弱和瓦解病原體。除此之外,當之後有相同抗原的病原體入侵人體時,這些具有特殊抗原辨識的免疫細胞能夠快速識別病原體,啟動免疫反應。這些後天獲得的免疫反應又稱為適應性免疫反應」。

免疫細胞療法與抗體藥物合併治療,1+1>2的加乘效果備受期待

前文提到, NK細胞在抵禦病原體第一道防線上發揮重要的作用。對於異常生長的癌細胞也是如此,在體內巡邏的NK細胞發現癌細胞時,立刻發動攻擊,避免腫瘤惡化,防範於未然。

老化與環境壓力會抑制我們人體免疫細胞的功能。環境壓力包括:工作、家庭等生活壓力、睡眠品質不佳、飲食習慣差,營養不均衡、抽煙、酗酒等等不良習慣。不幸罹癌的患者,血液中NK細胞數目明顯低於正常人。透過體外培養的方式,大量繁殖活化NK細胞,再回輸到病患體內,提高免疫力來抵禦癌症,即是所謂的『NK細胞療法』。

免疫細胞療法大體上分為強化先天性免疫反應的「活化繁殖自體淋巴細胞療法」,和啟動後天性免疫機制的「樹突細胞疫苗」。NK細胞療法屬於前者, 其他還有「γδT細胞療法」,及「αβT細胞療法」等。關於這些療法分類與說明如下表所示。

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活化繁殖自體淋巴細胞療法」和「樹突細胞疫苗」

NK細胞療法與抗體成分的抗腫瘤藥物合併治療,1+1>2的增效作用備受矚目。當癌症病患不適合接受樹突細胞疫苗時, NK細胞療法是很好的選擇和替代方案。理由如下:當細胞癌化時, 癌化細胞的MHC Class I分子會與癌抗原結合呈現於細胞表面。MHC Class I + 癌抗原」就是T細胞攻擊癌細胞的標靶』。樹突細胞疫苗利用此原理,將癌抗原訊息傳遞給T細胞,毒殺型T細胞便可瞄準帶標靶(抗原)的癌細胞進行攻擊。然而道高一尺、魔高一丈。癌細胞為了逃避免疫細胞攻擊將抗原隱藏,如此一來,樹突細胞疫苗便不能達到預期顯著療效。

所幸,NK細胞可針對隱藏MHC Class I的癌細胞進行攻擊。事先檢驗癌細胞MHC Class I表現量, 沒有表現或表現低落時,可考慮不使用樹突細胞疫苗治療, 改用NK細胞療法(活化繁殖自體淋巴細胞療法)。

NK細胞還可與抗體類腫瘤藥物搭配使用,抗體類抗腫瘤藥物機轉為:抗體與癌細胞表面抗原結合,抑制癌細胞活性,同時誘導患者體內免疫細胞前來殺滅癌細胞。而NK細胞行使抗體依賴性細胞毒性作用(ADCC)撲殺被抗體標記的癌細胞。雙管齊下,強化彼此功效。

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NK細胞製劑於恆溫、恆濕的無塵室生產。工程師使用專用離心機,分離血液中的NK細胞進行培養,過程中添加數種細胞因子給予刺激,促使細胞繁殖與強化毒殺能力。細胞成品經實驗室人員分析確效,產品品質(細胞比例、存活率和毒殺能力)與安全性符合標準後,送往醫療單位。護理人員利用點滴方式從靜脈回輸到患者體內。

「MHC Class I」分子   

MHC Class I為醣蛋白分子,存在於所有哺乳動物細胞表面,像托盤一樣托住呈現各種蛋白質的片段(多肽)。免疫細胞會辨識細胞表面『MHC Class I + 多肽』分子,如果是細胞自身健康的多肽就不會攻擊。然而被微生物感染的細胞及癌細胞會產生異於正常細胞的多肽,當異常細胞多肽與MHC Class I結合呈現於細胞表面,免疫細胞判斷出是病毒、細菌、癌等相關的抗原結合物時,便啟動免疫反應,撲滅這些異常細胞。NK細胞不會攻擊MHC Class I分子表現正常的細胞,但是細胞如果因為壓力和病毒感染等因素導致MHC Class I分子表現異常,就會發動攻勢。

大學附屬研究機構大規模地進行NK細胞療法臨床試驗,驗證產品安全性。

高石醫師提到:在日本,雖然已經有不少私營醫療機構正在進行NK細胞抗癌療法, 但很多雞後並沒有公開的科學研究資料佐證實產品安全性。 因此為確保NK細胞療法的安全性和有效性。九州大學先進醫療創新中心在2014年秋天,開始招募NK細胞臨床試驗(I期)受試者。」九州大學先進醫療創新中心在三年前,就已開始進行樹突細胞疫苗及其他的淋巴細胞療法的分析研究。

飯野教授解釋:雖然NK細胞療法被認為有抗癌成效,但在臨床研究起步比其他的免疫細胞治療晚,產品安全性還沒有累積充足的科學數據。起步較晚的原因主要為NK細胞難以單獨培養繁殖,需混以T細胞或癌細胞株刺激。這次與擁有NK細胞培養技術的公司合作,才決定進行臨床試驗。」

I期臨床試驗最主要目的為確認細胞產品的安全性。招募對象為20歲以上罹癌的患者,不限癌症種類,預計招募9人。整個療程共六次細胞回輸,在創新中心內的實驗室,培養自血液中分離的NK細胞,2或3星期之後將收獲的NK細胞經靜脈回輸到病患體內。最先招募的3名受試者,每次回輸的NK細胞數量少於5億,確保病患安全。

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在I期臨床試驗確認產品安全性之後,開始第Ⅱ期臨床試驗, 飯野教授說:『希望可驗證NK細胞應用於癌症治療的可能性。』關於NK細胞治療的臨床試驗, 參閱該中心的網站。

受試者沒有副作用產生,確保產品安全之後,針對接下來的三位受試者,回輸的NK細胞數量提高約2倍, 如果依舊沒有副作用產生的話, 就再提高NK細胞數量, 一步一步確認產品安全性。

「之前的數據證實健康人的NK細胞,透過體外培養活化的方式,確實可以大量繁殖具強大癌細胞殺傷力的NK細胞。但是取自免疫力低落的癌症患者的NK細胞,是否也可被大量繁殖與活化?針對這個疑問,我們將培養活化後的NK細胞與癌細胞株共同培養,計算癌細胞株的死亡比例來計算NK細胞癌細胞毒殺能力。另一方面,NK細胞是否會撲殺MHC Class I分子表現異常的癌細胞?以及NK細胞療法對什麼類型的癌症有較好的療效?這些問題都需要從實驗數據中獲得解答。」

高石和飯野醫師對於NK細胞抗癌未來的展望:「在確認NK細胞抗癌療法的有效性和安全性之後,未來將與抗體類抗腫瘤藥物合併使用,或結合其他癌症治療方法,獲得更大的抗癌療效。持續累計臨床數據,儘速實踐臨床試驗的最終目標:建立安全有療效的NK細胞療法。」

研究概要】

試驗名稱︰NK細胞療法第Ⅰ期臨床試驗

「新興自體單核球細胞培養擴增技術,NK細胞 (CA-MED NK001)回輸以及(CA MED NK001 療法)安全性驗證」。

適用于︰

-癌症類型︰ 無論任何類型(血液癌症, 實體腫瘤)

– 年齡︰20歲以上(沒有上限)
– 目標案件數目︰9例
– 其他要求︰有體力可以自行就醫。PS (※1) 0〜2位的患者 (※ 2)。結束癌症標準治療或目前沒有接受標準治療的患者。
※1︰體能狀況(Performance Status);評估病人身體活動功能的方法作為癌症患者的生存及生活品質的評估指標。
※2︰限於 HBs抗原、C肝病毒抗體, 愛滋病毒抗體,HTLV-1抗體陰性的人。
主要目標︰                                                                  安全性(不良事件的種類和頻率、發生期間、持續時間、發生率等)為該試驗主要評估項目,產品有效性和免疫反應指標為該試驗一個次要評估項目。為了評估安全的劑量(細胞數量),分3個階段逐漸增加輸注細胞數量。 在每階段至少三個受試者,共九位受試者。
間︰2014年11月〜(雖然預定為一年期間,但有能可會延長)
連絡詢問處九州大學先進醫療創新中心  092-642-4258 

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顯微鏡觀察染色後的淋巴細胞。NK細胞明顯大於其他的淋巴細胞,胞內引人注目的顆粒(位於深色細胞核周圍的白色區域),內含殺死癌細胞的物質(Perforin、Granzyme B)。培養繁殖後的NK細胞也有顆粒,保有著殺滅癌細胞能力。

NK細胞療法與抗體藥物合併使用,療效相輔相成。

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圖片提供: 九州大學先進醫療創新中心-先進細胞治療學術研究部門

我們的身體在病原體入侵與細胞癌化時, 免疫系統會製造和這『異物』結合的抗體,抑制『異物』增殖,誘導免疫細胞啟動免疫反應將之清除。人工製備的抗腫瘤抗體藥物,在日本國內已獲批准有Herceptin®(乳腺癌或胃癌)、Rituxan®(血癌等)、ERBITUX®(大腸癌、頭頸部癌、肺癌),抗體藥物注射入人體後,它會與癌細胞結合,吸引效應細胞(免疫細胞)聚齊,並啟動免疫反應,殺傷癌細胞。抗體依賴性細胞媒介細胞毒性作用(ADCC)」 即是NK細胞與抗體結合殺滅癌細胞的免疫反應。上述抗體藥物投藥的同時,輸注大量經體外培養活化的NK細胞,預期能發揮1+1>2的療效。

Herceptin®,Rituxan®,是基因泰克公司的註冊商標。 ERBITUX®是,艾克系統的註冊商標。

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九州大學先進醫療創新中心

先進細胞療法學系,副教授

高石繁生(Takaishi Shigeo)                                                           

京都大學醫學系畢業。 留學麻塞諸塞州立大學、哥倫比亞大學之後, 就任九州大學醫學研究院全球COE・幹細胞研究中心的助理教授。 2011年在九州大學先進醫療創新中心特別聘請他任副教授,從2012年開始任現職。 消化疾病專業醫師,消化器內視鏡專業醫師。                                                                                                                                                                                                  (採訪當時)

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九州大學先進醫療創新中心

先進細胞治療學研究學系,助理教授

飯野忠史(Iino Tadafumi
九州大學醫學系畢業。 在原三信醫院血液內科、九州大學醫院的腫瘤科中心、輸血部和遺傳基因細胞治療部門服務後,擔任哈佛大學達納-法伯癌症研究所・研究員。 2010年就職於九州大學醫院基因細胞治療科,2013年開始擔任現職。 日本血液學會認證血液專科醫師。                                                                                                                                                                                        (採訪當時)

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